脓毒症合并肝损伤的诊断与治疗
脓毒症是指由感染诱发引起的全身炎症反应，严重时可导致休克、多器官功能障碍等， 死亡率较高，可达20%～50%。
肝脏作为人体具有免疫、代谢、解毒等重要功能的器官，是脓毒症早期易侵及损伤的器官之一。
急性肝损伤可发生在脓毒症的任何阶段，是病情进入多器官功能障碍综合征的重要标志。
研究认为， 早期的肝功能障碍是脓毒症患者死亡的一项重要的预警指标， 其重要性超过了传统的呼吸、循环、中枢神经系统等预警指标， 因而早期的肝功能障碍可以作为脓毒症患者的独立预后因素，因此早期发现肝功能有助于改善患者的预后。
脓毒症合并急性肝损伤发生率国内外研究结果略微不同，国内学者研究160例脓毒症患者显示，其中急性肝损伤发生率为15.6%， 国外学者进行499例脓毒症患者的回顾性分析显示， 脓毒症合并肝损伤的发生率为34.7%，发生率差异不除外存在研究报道和研究人群的偏倚。
1.临床表现
脓毒症合并肝损伤的临床表现形式有缺血缺氧性肝病、胆汁淤积和高胆红素血症，有时几种不同临床表现形式混合存在。
1.1缺血缺氧性肝病
缺血缺氧性肝病又称之为缺氧性肝炎，在血压较低时，缺血容易对肝脏造成损伤。
有研究证实心衰 ( 被动性淤血) 、呼吸衰竭( 缺氧性肝损伤) 均可导致缺氧性肝炎， 肝损伤的表现形式主要为继发性肝中心小叶坏死， 具体表现为血清酶升高， 这种临床现象又被称为“休克肝”。
造成发病的因素可能不同， 但是最后都是继发于缺氧性代谢功能障碍所致。
有学者提出， 肝损伤的病理生理基础是由于氧供的严重不足， 通常是由于组织低灌注和休克导致， 脓毒症一旦并发缺血缺氧性肝损伤，病死率高达80%， 预后不良。
尽管发病机制是多因素的， 但最后共同通路是继发于缺氧性代谢障碍所致的肝功能异常。
缺氧性肝炎通常发生在休克后24h，表现为血清转氨酶急剧升高20倍以上，早期凝血酶原指标下降，黄疸不明显为其特点 。
1.2胆汁淤积和高胆红素血症
当脓毒症患者存在肝细胞对胆红素的摄取、加工、分泌等存在障碍时，可导致胆汁淤积，出现高胆红素血症或黄疸。危重症患者的黄疸发生率高达40%。
有研究证实，脓毒症是高胆红素血症和黄疸的重要诱因之一。
国外有学者认为， 导致脓毒症合并胆汁淤积的危险因素有急性生理与慢性健康( Acute Physiology and Chronic Health Evaluation， APACHEⅡ) 评分、高龄、序贯器官衰竭估计( Sequential Organ Failure Assessment，SOFA) 评分等。
黄疸出现时间较早可出现在脓毒症早期，是脓毒症早期预警标志的良好指标。
生化指标表现为结合胆红素时常波动于34.2～171.0umol/L，有时可见到更高水平的胆红素， 血清转氨酶表现为中度升高，血清碱性磷酸酶可升高， 但一般不高于正常上限的2～3倍。
脓毒症性胆汁淤积在组织学上最突出的特征表现为肝内胆汁淤积，通常伴随局部肝细胞坏死、肝巨噬细胞增生、单核细胞肝门区浸润 。
2.发病机制
2.1能量代谢障碍
在很早就发现， 肝脏是脓毒症中能量代谢障碍发生最早，程度最严重的器官。
Cori循环、丙氨酸-葡萄糖循环等都发生在肝细胞线粒体，肝脏是人体重要的能量代谢中心。
有研究表明，在脓毒症实验动物模型发现， 肝细胞线粒体膜上的主要 ATPase 离子通道活性均降低， 如Na+ ， K+ -ATPase、Ca2+ -ATPase 等，这些膜蛋白功能活性降低将导致膜的流动性及通透性改变， 引起肝细胞能量代谢障碍 。
另外有研究结果显示， 脓毒症肝细胞线粒体膜上丙二醛水平的增加， 会损伤线粒体结构和功能，造成能量代谢功能障碍 。
2.2微循坏功能障碍
脓毒症发生早期，机体处于高动力循环状态，此时肝脏的血流量是充足的，但肝细胞却存在于持续性低氧状态， 这种现象可能是由于肝组织细胞需氧量增加和氧摄取利用障碍所致，肝脏微循环功能障碍或许占主导作用。
内毒素是引起肝脏微循环障碍的主要机制之一， 这与内毒素导致缩血管和扩血管比例失衡、肝窦内皮细胞损伤、肝星形细胞和库普佛细胞激活可能有一定关系 。
内毒素所致的肝脏急性血管反应有血小板数目增加， 滞留于肝窦或黏附于静脉壁; 白细胞聚集、黏附于窦后静脉壁以及肝窦内皮细胞肿胀等，均会导致窦内血管阻力的增加 。
肝脏虽有门静脉和肝动脉双重血液供应，但在脓毒症是，胃肠道血液量会减少，这会导致门静脉血流量相应减少; 脓毒症时平均动脉压会降低，这样会造成肝动脉血流不足，双重血供出现缺血。
脓毒症时肝脏处于高代谢状态，综合以上原因加重了肝脏微循环功能障碍。
2.3炎性因子的变化
近年来发现有多种炎性因子在脓毒症肝损伤的过程中发挥了重要作用。
脓毒症时内毒素进入血液循环， 激活核因子 β 和核因子活化蛋白转录因子 1， 从而启动靶基因的转录和表达，继而刺激血管内皮系统和免疫系统，并激活释放肿瘤坏死因子 α( Tumor Necrosis Factor a，TNF-α) 、NO、白细胞介素-6( Interleukin-6，IL-6) 、白细胞介素-1β( Interleukin-1β，IL-1β) 等多种炎性反应因子， 形成瀑布式反应，最终导致肝脏甚至全身多器官功能损害。
有研究结果证实， 在脓毒症的发生、发展过程中，TNF-α 由于是引起多脏器损害的“核心炎症因子”， 作为最重要的促炎因子， 在炎症始动方面，TNF-α 和 IL-1β 起到协同作用。
而白细胞介素 10( Interleukin-10，IL-10) 作为机体最为重要的抗炎因子，对炎症的多个级联反应环节起到抑制作用，如抑制巨噬细胞对 IL-1β、TNF-α、IL-6 的释放， 对肝脏的组织细胞起到一定的保护作用， 有助于炎症的控制和病情的好转。
促炎因子会导致全身多器官功能损害，而抗炎因子的分泌对机体器官能起到一定的保护，两者保持一定的平衡，炎症反应能趋于稳定，一旦失衡，可能会导致全身炎症反应出现两种极端情况:
①炎性因子释放入循环过多，继而级联反应刺激更多的炎性介质的释放， 内源性抗炎因子处于低释放水平，两者不足以相互抵消，最终导致全身炎症反应综合征;
②内源性抗炎因子释放量多于促炎因子，结果会导致机体出现免疫抑制反应，最终可能导致感染失控 。
炎性因子与抗炎因子失衡将直接会导致炎症反应的失控和扩散， 两者多会对肝功能造成损害，两者的平衡性决定了感染的严重程度，与患者的预后有很大关系。
2.4肠道细菌/内毒素移位
肠道是机体最大的细菌及内毒素储存地， 也是不明原因感染的发源地。
脓毒症是肠道菌群失衡，革兰阴性杆菌过度生长， 内毒素产生量增加，另外由于肠黏膜缺血缺氧导致肠黏膜屏障受损， 内毒素更易穿过肠黏膜释放入血。
大量内毒素随血液循环到达肝脏， 超过了肝脏自身处理能力，导致肝损害。
内毒素经溶酶体代谢后的毒性类脂质A成分，会与线粒体内膜的受体特异性结合，抑制线粒体ATP合成酶， 干扰能量代谢过程，加重肝脏损伤。
2.5氧自由基和脂质过氧化
氧自由基占人体自由基总量的95%以上。氧自由基一般性状很活泼，很容易与脂肪结合，使脂质发生过氧化物反应，产生活性较低的氧化物， 并先后趋化炎症细胞和其他细胞进入肝脏等器官，从而释放炎性介质，炎性介质的增多会进一步促进氧自由基的释放， 而氧自由基的形成及其引发的链式过氧化反应是肝损伤发生的主要机制。
氧自由基导致的脂质过氧化反应还会导致肝线粒体功能严重受损，诱发肝细胞坏死或凋亡;先已有研究证实， 脂质过氧化反应的降解产物丙二醛会破坏线粒体膜的完整性， 从而进一步引起干细胞的损伤。
2.6血小板活化因子的作用
血小板活化因子( platelet activating factor，PAF) 是一种迄今发现为止生物活性最强的磷脂， 是由乙酰基转移酶和磷脂酶A2 共同作用于细胞膜上的甘油磷酸胆碱而生成，PAF参与了体内多种病理生理反应过程。
PAF造成肝损伤的机制主要有两个方面，
一方面，PAF 释放入血后到达肝脏，促进血小板聚集、活化， 使微血栓形成，导致肝脏血液供应不足;
另一方面， PAF 与内毒素协同作用， 通过核因子 B 信号转导系统激活内毒素，诱导其他介质的生成， 形成正反馈， 进一步加重了内毒素损伤肝脏的过程 。
此外， PAF 还可能通过活化中性粒细胞及库普弗细胞产生花生四烯酸及氧自由基， 造成肝损伤， 还有研究表明， PAF 可通过肌酸三磷酸途径使细胞内钙超载， 直接导致肝细胞损伤 。
3.治疗
3.1常 规 治 疗
依据2012年版脓毒症指南提出 ，有效的液体复苏、早期稳定的血流动力学支持、尽早有效的控制感染等措施可能在防止脓毒症肝损伤方面具有指导意义。
纠正微循环障碍、稳定血流动力学，正常的肝脏组织灌注对于防治脓毒症肝损伤至关重要，如果微循环障碍持续存在，肝功能可能会进一步恶化。
3.2肠内营养治疗
长期禁食可影响肠道和肝脏的代谢以及内分泌功能。
在禁食的患者中， 胃肠激素的分泌量明显降低。
当危重症脓毒症患者出现胆汁淤积时，全胃肠外营养可抑制肠道蠕动，促进肠道细菌过度增殖和易位; 降低胆囊收缩性并促进胆泥形成，适当的肠内营养有利于改善上述症状，增加肝脏血流量，有利于肝功能的恢复。
3.3胰岛素治疗
在脓毒症发生早期，持续适量输注胰岛素对脓毒症实验动物模型的肝脏线粒体具有明显保护作用，其机制可能是通过降低血糖并减轻氧化应激来实现的。
有国外学者认为，强化胰岛素治疗能有效降低脓毒症重症病人的胆汁淤积发生率 。
3.4N-乙酰半胱氨酸治疗
N-乙酰半胱氨酸( N-Acetylcysteine，NAC) 是一种巯基供给体， 具有抗氧化作用、清除氧自由基作用、抗炎作用。
国外学者用NAC干预脓毒症大鼠模型， 结果显示肝组织内的超氧化物岐化酶( Superoxide Dismutase，SOD) 、过氧化氢酶( Catalase，CAT) 增加，丙二醛( Malondialdehyde， MDA) 降低，并且血清中的TNF-α和IL-6降低， 证实了NAC对肝脏具有一定的保护作用。
有学者通过磁共振显像和波普分析发现， 静脉注射NAC后， 肝脏乳酸信号下降，肝脏血流增加， 微循环改善， 这也间接说明 NAC 对肝脏的保护作用。
3.5多烯磷脂酰胆碱治疗
多烯磷脂酰胆碱( Polyene phosphatidylcholine，PPC) 既往广泛用于酒精性肝病， 对肝脏具有保护作用。
国内有学者研究结果显示， 预防性注射 PPC 能抑制由内毒素引起的进行性炎症反应，减少肝脏细胞间黏附分子-1( ICAM-1) 的表达， 减轻肝脏损伤，保护肝功能。
3.6多黏菌素血液灌流治疗
多黏菌素( Polymyxin，PMX) 血液灌流减轻肝损伤的主要机制是去除循环系统中与白蛋白结合的内毒素。
国外有学者对64 例由腹腔感染所致的危重症脓毒症病人的研究显示， 早期PMX血液灌流能有效改善肝脏的血流动力学及器官功能障碍，但PMX血液灌流治疗脓毒症肝损伤的安全性和有效性还有待于后续的研究证实。
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4.结语
肝脏是脓毒症侵犯较早且最易受损的靶器官之一，有时容易引起临床医生的忽视。
脓毒症合并肝损伤的表现形式可为缺氧性肝炎或胆汁淤积( 高胆红素血症) ，发病机理较为复杂， 各因素之间可以相互影响相互作用， 至今脓毒症合并肝损伤还没有特效的治疗手段。还有待于深入的研究。
目前研究认为: 肝脏的能量代谢障碍、微循环障碍、炎症因子的作用、肠道细菌/内毒素移位、氧自由基损伤/脂质过氧化、血小板活化因子等参与脓毒症肝损伤发病的病理生理过程。
因此， 针对上述机制进行针对性的治疗，预期可以改善患者的预后，降低脓毒症患者的病死率。
来源：doi：10.3969/j.issn.1674-3806.2018.03.28